В это время увеличилась угроза со стороны Турции, которая потребовала выплатить всю дань, которую Стефан не платил с 1470 года, а также предъявляла претензии насчет приморских крепостей Молдовы. Также Турция увеличила в полтора раза дань. Стефан же отказался вообще выплачивать дань. Не прекращались также стычки с соседней Валахией, которой правил турецкий ставленник Раду Красивый. В 1473 году начинается открытая война с Валахией, в результате которой Штефан захватил столицу — Бухарест и сверг Раду Красивого с престола, тем самым освободив Валахию от турецкого влияния. Но оно достаточно быстро возвратилось, из-за того что Лайота Басараб, которого Стефан посадил на трон Валахии, нарушил свои обещания о проведении антитурецкой политики.

Турция, желая покончить со Стефаном, собирает войско численностью 80-100 тысяч, под командованием Сулеймана-паши. В армии Стефана было около 40 тысяч воинов. Помимо этого, к нему присоединилось около 8 тысяч союзников. Молдавская армия отступала, применяя тактику «выжженной земли». Во время движения к городу Васлуй, армии Сулеймана-паши была устроена засада. 10 января 1475 года турки достигли молдавских лесных укреплений, которые были заранее подготовлены. Турки подверглись атаке армии молдаван. В то время, когда войска Сулейман-паши начали одолевать молдаван, с фланга ударили войска во главе со Стефаном. Турецкая армия была смята, во время попытки к бегству она попадала в ловушки, подготовленные молдавским войском. С тыла турок встретил резерв молдавской армии. Турецкая армия потерпела сокрушительное поражение, которое турецкие хроники назвали «самым крупным бедствием, обрушившимся на турок за всю мусульманскую эпоху». Ему удалось, имея около 40 000 воинов, разбить турецкую армию численностью около 120000 человек.

Однако положение Молдовы все ещё оставалось напряжённым. Летом 1475 года турки захватили Каффу, а позже и Мангуп, чем лишили Стефана союзников — крымских татар. Численность новой турецкой армии составляла около 150-200 тыс. воинов. Новый поход на Молдову начался в 1476 году, но молдавская армия, численностью примерно 40 тысяч человек, не дала туркам переправиться через Дунай. В это время Стефану пришлось перебросить главные силы против набегов крымских татар, которые напали на Молдову по приказу турецкого султана. Войска татар были уничтожены, и Стефан опять вернулся на Дунай, но остановить переправу турок уже не смог. Молдавская армия снова прибегла к тактике «выжженной земли» и молниеносных атак, чем сильно изматывала войска султана. Однако генеральное сражение всё-таки было дано 26 июля 1476 года в местечке Валя-Албэ (Белая долина), в котором молдавская армия потерпела поражение. Но быстрая мобилизация позволила Стефану собрать новую 16000 армию. Турки безуспешно попытались взять Сучаву, а затем и несколько крепостей. Снабжать многочисленную армию стало сложно, из-за постоянных атак молдавских конников на обозы. Султан вынужден был повернуть армию обратно.

В 1484 году турки, усилившие свои позиции на море, смогли захватить молдавские крепости Четатя-Албэ и Килию. В 1485 году Стефан был вынужден отправиться в Польшу, чем воспользовалась турецкая армия, совершив набег на Молдову и дойдя до столицы — Сучавы. Но срочно вернувшийся Стефан смог отбить турецкий набег, нанеся поражение армии турок у озера Кэтлэбуга. В 1486 году был совершен ещё один набег у Скейе, отбитый Стефаном.

В 1487 году состоялось заключение польско-турецкого соглашения, что привело к обострению отношений между Польшей и Молдовой. В 1497 году войска Польши под предлогом попытки отобрать у Турции крепости Килия и Четатя-Албэ вторгаются на территорию Молдовы. Однако, польская армия направилась к Сучаве и попыталась её осадить. Армия Стефана окружила поляков, но не стала их уничтожать, дав возможность им вернуться в Польшу. Близ Козминского леса поляки нарушили условия отступления, что дало возможность Штефану напасть на них и разбить. Этой победе способствовал и военно-политический союз с Русским государством, который был скреплён браком Ивана Ивановича Молодого, сына Ивана III Васильевича, с дочерью Стефана III Великого — Еленой «Волошанкой». Литовская армия, спешившая на соединение с поляками, вернулась по требованию Ивана III.

Результатом этих событий стало новое соглашение с Польшей, которое было намного выгодней для Молдовы, чем прошлое. Оно было заключено в 1499 году и не содержало упоминаний о каком бы то ни было вассалитете. Независимость и равноправие Молдавского княжества как субъекта в международных отношениях признала и Венгрия.

После падения Византии в 1453 году православный мир лишается своего центра, опоры. В это время поднимается значение Афона как столпа православия, который остаётся в сложном положении. Молдова в этот период являлась вассалом Турции, и Стефан использовал все своё влияние для того, чтобы спасти Афон. Молдова, несмотря на войны, была богатой страной, так как через её территорию проходили торговые пути на Восток, охраняемые господарём. Стефан использовал богатства Молдовы, чтобы поддержать афонские монастыри. Он предоставил молдавские земли взамен тех, что были захвачены турками.

Особое внимание Стефан уделял восстановлению святынь в Афоне. Так, в результате исследований, было установлено, что именно Стефан в XV веке возродил монастырь Зограф. Он построил здесь соборную церковь, пристань, трапезную. Он передал во власть Зографа молдавские монастыри Кэприяна и Добровэц. Одной из главных святынь монастыря Зограф было знамя Стефана Великого, по преданию, изготовленное его дочерью Еленой. На знамени изображён Георгий Победоносец — покровитель и защитник молдавского господаря.

В 1472 году Стефан построил башню в монастыре Ватопед, где сохранился барельеф, изображающий господаря и его герб. Стефан построил акведук, крестильню в монастыре св. Павла. Также Стефан восстановил здания монастыря св. Павла. За все его дары и заслуги он был титулован вторым ктитором монастыря.