Весной 1481 года Мехмед переправился со своей армией в Азию и начал продвижение в южном направлении в ходе кампании, назначение которой в соответствии с его привычкой держалось в секрете. Возможно, он планировал лично возглавить еще один поход на Родос. Возможно, у него имелись планы относительно владений Мамлюка в Египте. Но по пути у Мехмеда началось сильное обострение колита, усилившее проявления подагры и артрита, от которых он мучительно страдал.

Частный врач-перс султана дал ему лекарство, оказавшееся неэффективным и которое, как заявили его недруги, было чрезмерной дозой опиума, предписанной по указанию его сына Баязида. Когда Якуб-паша наконец добрался до постели своего господина, он объявил, что эта доза была фатальной. Он умер, отравленный своим личным врачом, которого заставил это сделать сын султана Баязид II. Ничего уже нельзя было сделать. Завоеватель скончался 4 мая 1481 года, в час полуденной молитвы. Ему было 49 лет.

Мехмед II отличался жестокостью: своё вступление на престол он ознаменовал братоубийством, любил казни, вырезал целые гарнизоны и даже поселения. Но османские писатели (к которым присоединяется Гаммер в «Gesch. d. Îsm. Reiches», Пешт, 1827—1830) все это прощают Мехмеду II ввиду его несомненных военных и политических талантов, забот о внутреннем благоустройстве государства (постройка школ, мечетей, приютов и целых городов) и покровительства наукам и поэзии.

В поэзии он отдавал явное предпочтение персам, щедро одаряя их и предоставляя им доходные и почётные места. Турецкий поэт Ляали, чтобы проникнуть в общество султана-поэта (писавшего стихи под прозвищем Авни), выдал себя за перса, но с позором был изгнан, когда открылся его обман. Существуют письма, приписываемые Мехмеду II, на турецком, сирийском и греческом языках (латинский перевод Ландини, Лион, 1520).